發(fā)布時(shí)間：2019-11-18
北京時(shí)間11月15日,Cell Research專業(yè)學(xué)術(shù)刊物在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組及合作團(tuán)隊(duì)圍繞T細(xì)胞再生長(zhǎng)期技術(shù)攻關(guān)取得的重要研究成果,該研究首次鑒定出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞高效產(chǎn)生T細(xì)胞種子細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子組合Runx1和Hoxa9,為再生T細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化研究提供了新的技術(shù)借鑒。
現(xiàn)狀:
T細(xì)胞免疫療法應(yīng)用目前受到限制
T細(xì)胞是一類抗腫瘤、抗病毒感染的重要免疫細(xì)胞,它相當(dāng)于“人體衛(wèi)士”,主要作用是“清理門(mén)戶”,清理被病毒感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。
現(xiàn)有利用T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的方法是從患者血液中提取T細(xì)胞,在培養(yǎng)皿中“教會(huì)”它們識(shí)別癌細(xì)胞后把它們放回患者身體。近年來(lái),T細(xì)胞免疫療法成為治療惡性腫瘤的新技術(shù)?！ ?/p>
部分腫瘤患者經(jīng)此法治療后病情得到緩解,生存期延長(zhǎng)。然而,這種免疫療法的T細(xì)胞主要取自病人自體的外周血,制備成本高昂,而且難以進(jìn)行精確基因操作,導(dǎo)致該技術(shù)應(yīng)用普及度受到限制。加之諸多腫瘤患者自身的T細(xì)胞常出現(xiàn)功能異?；蛘吆慕?進(jìn)一步阻礙了這一療法的廣泛應(yīng)用。因此,科學(xué)家一直在探索開(kāi)發(fā)廣譜、無(wú)限來(lái)源的新型來(lái)源T細(xì)胞用于抗腫瘤等疾病免疫療法。
隨著誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞技術(shù)的日臻成熟,通過(guò)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞向T細(xì)胞譜系定向分化成為獲得無(wú)限來(lái)源T細(xì)胞的理想途徑?？茖W(xué)家圍繞T細(xì)胞再生,進(jìn)行了長(zhǎng)期不懈的研究,但是體外誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生的T細(xì)胞一直不能滿足移植應(yīng)用的金標(biāo)準(zhǔn):可植入、能存活、有功能、與受者生理和免疫系統(tǒng)兼容。
突破:
把再生的T細(xì)胞種子植入體內(nèi)再生出T細(xì)胞免疫系統(tǒng)
中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組和中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心劉兵課題組等國(guó)內(nèi)科研團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期合作攻關(guān),成功鑒定出決定T細(xì)胞再生的兩個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子Runx1和Hoxa9。將控制這兩個(gè)基因條件性表達(dá)的序列元件導(dǎo)入多能干細(xì)胞,可以將其高效、定向的誘導(dǎo)為“T細(xì)胞的種子細(xì)胞(T cell Precursors)”,再將這種“T細(xì)胞種子細(xì)胞”移植到?jīng)]有T細(xì)胞的免疫缺陷鼠體內(nèi),成功再生出完整的T細(xì)胞免疫系統(tǒng),含有執(zhí)行各種功能的T細(xì)胞類群,構(gòu)成一個(gè)龐大的再生型免疫部隊(duì),保護(hù)機(jī)體。
他們進(jìn)一步對(duì)上述導(dǎo)入兩個(gè)基因的多能干細(xì)胞進(jìn)行精確基因編輯,使之帶上識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的基因編碼序列(TAA-TCR),進(jìn)而在體內(nèi)再生出專殺腫瘤的na？ve T細(xì)胞,該T細(xì)胞在小鼠腫瘤模型上表現(xiàn)出殺傷腫瘤的活性,并且可以產(chǎn)生記憶細(xì)胞。
該研究得到中科院“器官重建與制造”A類先導(dǎo)科技專項(xiàng)等經(jīng)費(fèi)資助。該課題組繼2018年在Nature Immunology發(fā)表有關(guān)體內(nèi)轉(zhuǎn)分化快速再生T細(xì)胞的突破性技術(shù)成果之后,圍繞廣譜型T細(xì)胞再生再次取得關(guān)鍵技術(shù)突破。
這種利用特定轉(zhuǎn)錄因子組合“體外誘導(dǎo)產(chǎn)生T細(xì)胞種子,移植后體內(nèi)再生成熟T細(xì)胞”的兩步法策略,為T(mén)細(xì)胞免疫療法提供了一種創(chuàng)新的技術(shù)借鑒,有望部分解決傳統(tǒng)方法體外制備的T細(xì)胞活性和記憶性不足的問(wèn)題,對(duì)部分疾病患者提供了一種新的治療思路,有望未來(lái)應(yīng)用于多個(gè)公共健康領(lǐng)域。
如果我國(guó)在研的人源化大動(dòng)物反應(yīng)器模型研發(fā)成功,該技術(shù)有望廣泛應(yīng)用于臨床,具有重大健康意義。例如,在抗病毒感染領(lǐng)域,采用這種技術(shù)思路,可以將艾滋病患者的體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞,然后將病毒易感受體進(jìn)行編輯,從而產(chǎn)生出可以抵抗艾滋病病毒攻擊的、與自體生理和免疫系統(tǒng)兼容的T細(xì)胞。理論上,這些再生的T細(xì)胞一方面減少了病毒寄生的土壤,另一方面增強(qiáng)了患者的免疫力,從而改善患者的生存和生活質(zhì)量。在抗腫瘤領(lǐng)域,結(jié)合適合我國(guó)人群特點(diǎn)的HLA配型的干細(xì)胞庫(kù),有望獲得無(wú)限來(lái)源、可精確基因編輯、廣譜化、成本低廉的新型T細(xì)胞制劑,最終造福更多腫瘤患者。
廣州日?qǐng)?bào)全媒體文字記者 龍錕
廣州日?qǐng)?bào)全媒體編輯 林傳凌
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