發(fā)布時(shí)間：2018-10-16來(lái)源：供稿：化學(xué)所 王娜
近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉勁松課題組通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)等方法解析了FXR及FXR/RXR復(fù)合物與不同類型激動(dòng)劑的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，對(duì)FXR/RXR復(fù)合物中的別構(gòu)調(diào)節(jié)現(xiàn)象進(jìn)行了研究，相關(guān)成果以“Ligand binding and heterodimerization with retinoid X receptor α (RXRα) induce farnesoid X receptor (FXR) conformational changes affecting co-activator binding”為題于2018年10月1日在線發(fā)表于Journal of Biological Chemistry上。
近年來(lái)一種稱為代謝綜合征的疾病群，包括高脂血癥、胰島素抵抗等逐漸成為危害人類健康的重大疾病。因其發(fā)病機(jī)制不明，因而對(duì)代謝綜合征的治療還缺乏有效的手段。最近的研究發(fā)現(xiàn)，某些核受體轉(zhuǎn)錄因子可通過對(duì)其相應(yīng)靶基因的調(diào)控參與多種代謝通路的調(diào)節(jié)，其中法尼醇X受體（FXR）的研究進(jìn)展為多種代謝性疾病的治療提供了新的思路和方向。FXR是一種膽汁酸受體，屬核受體超家族成員。FXR通過對(duì)靶基因表達(dá)的調(diào)節(jié)對(duì)膽固醇代謝、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以及膳食中脂肪和維生素的吸收都具有重要的調(diào)控作用，因此是代謝類疾?。ɡ缭l(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎）的重要藥物靶點(diǎn)。在體內(nèi)大多數(shù)情況下FXR與視黃醇X受體(RXR)以異二聚體形式結(jié)合于靶基因啟動(dòng)子區(qū)的FXR反應(yīng)元件來(lái)調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄，而目前FXR/RXR異二聚體的結(jié)構(gòu)和功能還不清楚。因此研究FXR和RXR的復(fù)合物結(jié)構(gòu)研究能夠?yàn)殚_發(fā)選擇性FXR/RXR激動(dòng)劑提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和方向指引。
該研究通過比較不同激動(dòng)劑與FXR復(fù)合物的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)FXR配體結(jié)合口袋的靈活性，使其能夠結(jié)合構(gòu)型多樣的小分子。研究還展示了FXR/RXR異二聚體復(fù)合物比他們各自為單體時(shí)對(duì)共激活因子有更高的親和力。結(jié)合小分子激動(dòng)劑或形成異二聚體能夠誘導(dǎo)二聚體界面上FXR的螺旋11的C末端發(fā)生構(gòu)象改變，進(jìn)而影響輔因子結(jié)合界面的穩(wěn)定性及輔因子的結(jié)合。該研究還探索了FXR/RXR之間的別構(gòu)調(diào)節(jié)，為未來(lái)新藥的開發(fā)提供了新的思路。
廣州生物院劉勁松課題組來(lái)自中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的博士生王娜為該文的第一作者，廣州生物院張健存博士課題組合成了該研究中的小分子激動(dòng)劑。該研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省生物醫(yī)藥計(jì)算重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。
配體引起的FXR/RXR異二聚體H11的末端的構(gòu)象變化
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