發(fā)布時(shí)間：2013-04-25來(lái)源：朱丹萍 供稿：化學(xué)所 陸小云，科教處 管韻苗
盤狀結(jié)構(gòu)域受體（discoidin domain receptors，DDRs）是一種以膠原蛋白為內(nèi)源性配體的受體酪氨酸激酶，在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和其周圍環(huán)境中基質(zhì)的相互作用以及腫瘤發(fā)生發(fā)展等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，目前發(fā)現(xiàn)有DDR1 和DDR2兩種亞型。DDR1 是細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，在細(xì)胞增殖、分化、存活和黏附過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究表明DDR1與組織（肝、腎、肺）纖維化和動(dòng)脈粥樣硬等炎癥相關(guān)疾病，以及腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移以及化療耐藥密切相關(guān)，是治療這些疾病藥物開發(fā)的潛在分子靶標(biāo)。雖然一些Bcr-Abl抑制劑最近被報(bào)道可以抑制DDR1 的功能，但這些分子缺乏對(duì)DDR1的選擇性，迫切需要高選擇性或特異性DDR1小分子抑制劑作為分子探針來(lái)進(jìn)一步研究DDR1的功能并驗(yàn)證其作為藥物靶標(biāo)的可能性。
近日，廣州生物醫(yī)藥與健康研究院丁克博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，通過(guò)系統(tǒng)分析DDR1蛋白與其它蛋白激酶的結(jié)構(gòu)差異，成功設(shè)計(jì)和合成了一系列3-(2-(pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-6-yl)ethynyl) benzamides化合物作為特異性DDR1抑制劑?；衔镆?.6 nM的Kd值與DDR1結(jié)合并抑制其功能，而對(duì)DDR2, Bcr-Abl, c-Kit等455種激酶不產(chǎn)生明顯影響，是目前特異性最強(qiáng)的DDR1小分子抑制劑。進(jìn)一步研究表明，化合物可以有效抑制高表達(dá)DDR1腫瘤細(xì)胞的增殖，并抑制腫瘤細(xì)胞的遷移、侵潤(rùn)和黏附；具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（T1/2為15.5h；大鼠口服生物利用度為67.4%）。該研究為進(jìn)一步開發(fā)DDR1 相關(guān)性疾?。[瘤等）藥物提供了重要的先導(dǎo)化合物。
部分研究結(jié)果已在國(guó)際期刊J. Med. Chem. (2013，DOI: 10.1021/jm301824k)在線發(fā)表，并被Nature旗下SciBX(Science-Business eXchange)作為"distillery"亮點(diǎn)專題報(bào)道（DOI: 10.1038/scibx.2013.333）。該項(xiàng)研究獲得科技部973，國(guó)家自然科學(xué)基金以及廣東省、廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)資助。附件下載：
